Гепатити (лікарям)

Home »  Без категорії »  Гепатити (лікарям)

On July 25, 2014, Posted by , In Без категорії, With No Comments

Термін вірусні гепатити (ВГ) об’єднує вірусні хвороби печінки, крім гепатитів, викликаних збудниками цитомегалії, герпесу, Епштейна-Барра та аденовірусами.

За даними Міністерства охорони здоров’я, в Україні інтенсивний показник захворюваності на вірусні гепатити у різні роки коливається у широких межах – від 60 до 380 на 100 тис. жителів. Оцінюючи ці цифри, треба мати на увазі, що реєструються переважно хворі на жовтяничну форму гепатиту. Разом з тим на 1 хворого з жовтяницею припадає 5 і більше осіб із безжовтяничним і субклінічним перебігом гепатиту. Тому справжній рівень захворюваності у багато разів вищий за офіційно зареєстрований.

На сьогодні відомо 7 збудників вірусних гепатитів. Вони, згідно з рекомендацією ВООЗ, позначаються літерами А, В, С, D, Е, F, G (табл. 1).

Таблиця 1

Класифікація вірусних гепатитів – витяг з Міжнародної статистичної класифікації хвороб і проблем, зв’язаних із здоров’ям, 10-го перегляду, що прийнятий 43-ю Всесвітньою Асамблеєю Охорони Здоров’я

 

B 15 Гострий гепатит А.
B 15.0 Гепатит А з печінковою комою.
B 15.9 Гепатит А без печінкової коми.
B 16 Гострий гепатит В.
B 16.0 Гострий гепатит В з дельта-агентом (коінфекція) з печінковою комою.
B 16.1 Гострий гепатит В з дельта-агентом (коінфекція) без печінкової коми.
B 16.2 Гострий гепатит В без дельта-агента (коінфекція) і з печінковою комою.
B 16.9 Гострий гепатит В без дельта-агента (коінфекція) і без печінкової коми.
B 17 Інші гострі вірусні гепатити.
B 17.0 Гостра дельта-(супер)-інфекція носія вірусу гепатиту В.
B 17.1 Гострий гепатит С.
B 17.2 Гострий гепатит Е.
B 17.8 Інші уточнені гострі вірусні гепатити.
B 18 Хронічний вірусний гепатит.
B 18.0 Хронічний гепатит В з дельта-агентом.
B 18.1 Хронічний гепатит В без дельта-агента.
B 18.2 Хронічний гепатит С.
B 18.8 Інший хронічний вірусний гепатит.
B 18.9 Хронічний вірусний гепатит неуточнений.
B 19 Вірусний гепатит неуточнений.
B 19.0 Неуточнений вірусний гепатит з комою.
B 19.9 Неуточнений вірусний гепатит без печінкової коми.

Вірус А викликає гепатит, який раніше називався інфекційним. Вірус В – збудник гепатиту В, стара назва якого “сироватковий гепатит”. Решта збудників є етіологічними чинниками хвороб, які ще вчора мали досить дивну назву – “ВГ ні А, ні В”, бо не було відомо, що в цій групі криється: один вид гепатиту, чи декілька гепатитів, викликаних різними вірусами. Цікаво зазначити, що всі вони відносяться до різних родин вірусів, їх об’єднує тільки гепатотропізм.

Збудник гепатиту А – це дрібний вірус (27 нм), що має РНК і належить до ентеровірусів з родини пікорнавірусів. При температурі 100 °С він інактивується протягом 5 хв.

Збудник гепатиту В належить до складних вірусів із родини гепаднавірусів, має більші розміри (42 нм), містить ДНК і власну ДНК-полімеразу. Розрізняють 3 важливих антигени вірусу:

  1. поверхневий – HBsAg , раніше звався австралійським,
  2. серцевинний, або ядерний – HBcAg,
  3. додатковий або антиген інфективності — HBeAg.

Віруси гепатиту В називаються ще частинками Дейна. Поряд з повними частинками Дейна в сироватці крові виявляють дрібніші, ніж вірус, специфічні сферичні та тубулярні частинки, які містять HBsAg . Вони не спроможні викликати захворювання, але мають важливе діагностичне значення. Вдалось створити антитільні діагностикуми, за допомогою яких можна виявити HBsAg. З цих уламків білкової оболонки вірусу розроблена вакцина проти гепатиту В.

Вірус гепатиту В дуже стійкий у довкіллі. Він втрачає інфективність при кип’ятінні лише через 45 хв., у сухожаровій шафі (160 °С) – через 2 год. Складається враження, що з підвищенням температури тривалість стійкості вірусу зростає. Цю унікальну термостабільність сучасна наука пояснити ще не може. При кімнатній температурі вірус зберігається півроку, а у висушеній плазмі – до 25 років. Зрозуміло, що така висока стійкість ускладнює здійснення деяких протиепідемічних заходів.

Вірус гепатиту С (HCV) належить до флавівірусів, має РНК, його діаметр – 50 нм. HCV відзначається генетичною неоднорідністю, вже налічують 6 генотипів вірусу, понад 100 підтипів, і нескінченну кількість квазіваріантів. Людина, як правило, заражається не одним вірусом, а сумішшю віріонів різних типів.

Вірус гепатиту D (дельта) також має РНК, однак є дефектним, бо вимагає для реплікації присутності вірусу гепатиту В. Він оточений білковою оболонкою з поверхневого антигена вірусу гепатиту В. Вірус гепатиту Е також належить до РНК-ових каліциподібних вірусів. Порівняно з вірусом гепатиту А він стійкіший до фізичних і хімічних впливів. Вірус гепатиту G має РНК і, як HCV , належить до родини флавівірусів.              Вірус гепатиту F ще до кінця не ідентифікований, він має ДНК. Проте існує багато підстав сумніватись щодо спроможності цього вірусу викликати гепатит. Разом з цим “гепатитний алфавіт” не можна вважати вичерпаним. Дослідження етіології гепатитів триває, і не виключено, що абетка буде розширена. Недавно з’явилися повідомлення про відкриття вірусів TTV і SenV, які, можливо, причетні до етіології гепатитів. Проте в етіологічній структурі ВГ нерозшифровані захворювання займають не більше 0,5-1 %.

Епідеміологія вірусних гепатитів

Вірусні гепатити розповсюджені по всій планеті. Це типові антропонозні інфекції, бо джерелом збудника є лише людина.

При гепатиті А джерелом служать хворі на будь-яку форму інфекції (в тому числі без клінічних проявів). Здорове вірусоносійство не виявлено. Хворий заразний з кінця інкубаційного періоду і протягом перших двох тижнів гострого періоду хвороби. З появою жовтяниці виділення збудника припиняється, тобто хворий перестає бути заразним. У практичній медицині це створює парадоксальну ситуацію: коли хворий заразний, він перебуває вдома або неодноразово відвідує поліклініку, тому що діагноз залишається неясним. Коли ж з’являється жовтяниця – діагноз вже не викликає сумнівів щодо вірусного гепатиту. Хворого негайно госпіталізують в інфекційний стаціонар, проте пацієнт вже незаразний.                                                                                                                       Основний механізм передачі збудника – фекально-оральний. Описано немало водних і харчових спалахів.Трапляється парентеральне зараження. Але вірус гепатиту А перебуває у крові хворого дуже короткий час, тому парентеральний шлях передачі може мати лише другорядне значення. Інші шляхи зараження, зокрема крапельний, не доведені.                До гепатиту А дуже сприйнятливі діти, більшість переносить його в безжовтяничній і субклінічній формах. Максимальна захворюваність припадає на вік від 5 до 14 років. Після перенесеної хвороби залишається стійкий, частіше пожиттєвий імунітет. Тому кров донорів містить антитіла до вірусу і виготовлений з неї гаммаглобулін має протективні властивості. Чітко виражені осінньо-зимова сезонність і періодичні підйоми захворювання через кожні 3-5 років. У віці після 30 років хворіють рідко.

За даними ВООЗ, вірусом гепатиту В заражена шоста частина людської популяції. Гепатит В, як і гепатит А, розповсюджений в усіх країнах. Джерелом збудника є хворі люди і здорові вірусоносії. Заразний період припадає на останні тижні інкубації і перші 3-4 тижні хвороби. Після 30-го дня від початку захворювання 3/4 хворих практично вже не заразні.

Розрізняють дві категорії носіїв:

  1. реконвалесценти, які перенесли гепатит В,
  2. особи, які в минулому не хворіли.

Строки носійства коливакггься від декількох тижнів до 20 років, може бути й все життя. Тривале носійство пов’язане з формуванням хронічного гепатиту.

Провідний механізм передачі – рановий. Тому гепатит В досить розповсюджений серед ін’єкційних наркоманів, гомосексуалістів і гетеросексуальних осіб, котрі мають багато статевих партнерів. У 70-ті роки був описаний Нірі hepatitis, тобто захворюваність молодих волоцюг, серед яких було немало наркоманів і тих, хто вів безладне статеве життя. Передача збудника може відбуватись побутовим шляхом через прилад для гоління, при татуюванні, в сім’ях – з менструальною кров’ю і під час статевих контактів. У тропіках деяке значення у розповсюдженні збудника мають комарі та інші кровосисні членистоногі.                                                                                                                                 Частою причиною зараження служать діагностичні та лікувальні процедури, що супроводжуються порушенням цілості шкіри й слизових оболонок. Це, перш за все, переливання контамінованої вірусом крові та її препаратів, операції й інші інструментальні втручання. Особливо небезпечні ендоскопічні дослідження через труднощі якісної стерилізації ендоскопів. Доведено, що вірус гепатиту В може знаходитись не тільки в крові, але й у фекаліях, сечі, слині, спермі, якщо вони з домішками крові. Проте основне значення мають кров і її препарати. Після переливання крові виникає так званий посттрансфузійний гепатит, який характеризується особливо тяжким перебігом, що обумовлено великою інфікувальною дозою збудника. У спостереженнях на добровольцях доведено, що гепатит із жовтяницею можна викликати введенням 1 мл заразної плазми в розведенні 1:10’000, а субклінічну форму – в розведенні 1:10’000’000. Вірус зберігає інфективність не тільки в суцільній крові, але й у плазмі, еритроцитарній масі, фібриногені, протромбіні. Ризик зараження через ці препарати – максимальний. Кратність переливання крові збільшує ризик зараження. Ще недавно індекс епідеміологічної небезпеки переливання крові складав 14 (тобто 14 заражень на 100 переливань), тепер він не перевищує 0,1-2 випадки. Поряд з цим альбумін, гаммаглобулін, гістоглобулін, донорський імуноглобулін направленої дії практично безпечні. Однак технологія приготування всіх препаратів крові така, що не забезпечує повного знезараження вірусу. Тому введення будь-якого препарату крові пов’язано з певним ризиком зараження.                                                                                                     Трансплацентарне зараження плода, що відповідає поняттю “вертикальної” передачі, виникає відносно рідко. Коло 10 % дітей, які народились від HBsAg-позитивних матерів, виявляються інфікованими. Але тільки 5 % заражається в утробі матері, решта 95 % немовлят — під час пологів. В основному зараження здійснюється при контакті травмованого новонародженого з контамінованими навколоплідними водами або вагінальним секретом під час пологів. Такий, переважно рановий, шлях зараження досить часто відбувається в регіонах з високою ендемічністю гепатиту В. Це підтверджується порівняно пізніми термінами розвитку гепатиту у дітей – на 3-4-му місяці постнатального періоду. Статевий шлях зараження також пов’язаний з мікропорушеннями цілісності шкіри та слизових оболонок.                                                                                                                       Сприйнятливість до гепатиту В висока. Частіше хворіють діти до року і дорослі після 30 років. Є професії підвищеного ризику зараження – переважно хірурги, акушери-гінекологи, ЛОР-лікарі, стоматологи, співробітники станцій переливання крові, клінічні лаборанти, маніпуляційні сестри. Захворюваність медичних працівників у 3-5 разів перевищує показники захворюваності дорослого населення.

Особливістю гепатиту В є відносно часте ураження хворих різних стаціонарів. Це типова ятрогенна інфекція нашого часу, одна з найчастіших внутрішньолікарняних або післялікарняних інфекцій.

Сезонність і періодичність захворюваності відсутні. Захисний ефект від профілактичного введення звичайного донорського гаммаглобуліну не спостерігається.

    Гепатит С також передається парентеральним шляхом. Основний ризик зараження пов’язаний з внутрішньовенним введенням наркотиків і переливанням крові. До контингентів підвищеного ризику зараження передусім належать хворі на гемофілію та пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Рідше зараження відбувається при перинатальній передачі вірусу від інфікованої матері до новонароджених. При статевих контактах сприйнятливість висока. У світі налічується коло 300 млн. носіїв вірусу гепатиту С. До 80 % з них треба вважати хворими.

Резервуаром D-інфекції є переважно хронічні носії вірусу гепатиту В. Передача здійснюється з кров’ю, рідше статевим шляхом. Найчастіше антитіла до вірусу гепатиту D знаходять у наркоманів, частота їх виявлення перевищує 50 %. До природних шляхів передачі належать статевий і перинатальний. Ендемічними вважаються Південна Європа, окремі країни Африки та Середнього Сходу. На різних територіях HDV-інфекція реєструється з частотою від 0,1 до 20-30 % до загального числа випадків HBV -інфекції.

Вірус гепатиту Е передається від хворих за допомогою фекально-орального механізму зараження. Як і при гепатиті А, здорове вірусоносійство не реєструється. Найбільші осередки виявлені в Азії, Африці та Центральній Америці. Поширення гепатиту Е в Україні досліджували мало, описані його спалахи в Донбасі. Цей вид гепатиту має деякі епідеміологічні особливості: експлозивний (вибуховий) характер спалахів з високим рівнем захворюваності в районах з неякісним водопостачанням; переважне ураження осіб у віці 15-30 років; низька осередковість у родинах; територіальна нерівномірність поширення; осінньо-зимова сезонність; періодичність із 7-8-річним інтервалом.

На відміну від бактерій, вірус гепатиту Е може фільтруватись через шари ґрунту і забруднювати ґрунтові води. Отже, він може розповсюджуватись водним шляхом, навіть тоді, коли бактерійні кишкові інфекції не передаються.

Вірус гепатиту G з різною частотою розповсюджений по всій планеті. Так, в Австралії – у 0,5 % населення, в Росії – у 8 %, в Африці – у 15-20 %. Джерело збудника – хворі на гострий і хронічний гепатит. Механізм передачі – рановий, включаючи парентеральний і статевий шляхи, як і гепатитів В, С і D. На парентеральний шлях зараження вказує широке розповсюдження вірусу серед ін’єкційних наркоманів (30-35 %). Про наявність статевого шляху свідчить часте виявлення вірусу у хворих на сифіліс, ВІЛ-інфекцію і хламідіоз. Трапляється внутрішньоутробне зараження.

Патогенез вірусних гепатитів

Центральне місце в патогенезі вірусних гепатитів займають ураження печінки. Вже добре відомі основні морфофункціональні синдроми, з яких складається патологічний процес у печінці:

  1. Цитолітичний синдром. Характеризується дистрофією і некрозом гепатоцитів з переходом матеріалу цих клітин у кров. Відповідно у кров’яному руслі знаходять підвищений вміст індикаторних ферментів – аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, вітамінів, особливо В12, мікроелементів – міді та заліза. У розвитку будь-якого виду гепатиту важливу роль відіграє посилення перекисного окислення ліпідів у клітинних мембранах гепатоцитів і пригнічення антиоксидантної системи. При гепатиті В в основі цитолітичного синдрому лежить цитотоксична дія імуноцитів.
  2. Мезенхімально-запальний синдром. Проявляється проліферацією сполучної тканини у печінці, гіпергаммаглобулінемією і порушенням колоїдної рівноваги білків у сироватці крові. Це виявляється за допомогою осадових (флокуляційних) проб – тимолової, фуксин-сулемової, Вельтмана.
  3. Холестатичний синдром. Полягає у порушенні утворення та виділення жовчі, що проявляється накопиченням у крові білірубіну, холестерину, жовчних кислот і екскреторних ферментів, особливо лужної фосфатази. Морфологічне дослідження печінки вказує на ознаки внутрішньопечінкового холестазу.

Клінічну картину гепатиту у кожного конкретного хворого визначають прояви і співвідношення цих трьох синдромів.

Жовтяниця при вірусних гепатитах виникає внаслідок порушення захоплення і кон’югації білірубіну в гепатоцитах, відтоку жовчі жовчними капілярами внаслідок набряку печінки та застійних явищ у жовчних шляхах.

Збудники гепатитів А та Е, що належать до кишкових інфекцій, спочатку розмножуються в ендотелії тонкої кишки й мезентеріальних лімфовузлах і лише після цього потрапляють у печінку. Гепатит В – хвороба імунітету. При реплікації HBV цитоліз гепатоцитів здійснюють Т-лімфоцити і К-клітини, при інтегративній формі інфекційного процесу – ДНК вірусу вмонтовуються в геном хазяїна. При HDV-інфекції провідна роль належить вірусу гепатиту D , а не гепатиту В. На відміну від HBV , вірус гепатиту С має пряму цитопатичну дію, він не вбудовується у геном печінкової клітини. Разом з тим HCV має слабку імуногенність, тому печінка не може від нього швидко очиститись. Через антигенну мінливість цей вірус весь час “вислизає” з-під імунного нагляду. Віруси F і G відносно частіше виявляються у хворих на гепатит С, але на його перебіг суттєво не впливають. Патогенез HFV- і HGV-інфекції потребує серйозного дослідження.

На малюнках 1-3 показані імунологічні та вірусологічні профілі гепатитів А, В і С. Ознайомлення з ними дає схематичне уявлення про терміни перебування збудника в організмі людини та особливості формування гуморального імунітету.

мал3

Мал. 1. Перебіг HAV-інфеекції.

мал2

Мал. 2. Перебіг гострої HBV-інфеекції.

мал1

Мал. 3. Перебіг гострої HCV-інфеекції з переходом у хронічну.

Застосування методу прижиттєвих морфологічних досліджень (пункційна біопсія) дало змогу, отримати дані про динаміку структурних змін печінки. Як стало відомо, при гострому гепатиті 1-й тиждень захворювання характеризується дифузною проліферацією купферовських клітин і дистрофічними змінами печінкових клітин. На 2-му тижні дистрофічні зміни гепатоцитів наростають, з’являються вогнища некрозу печінкової тканини, виражена проліферація сполучнотканинних елементів. На 3-му тижні дистрофія виражена максимально, поряд з цим з’являються регенеративні зміни у вигляді посилення мітозу печінкових клітин. У наступні строки поступово зменшується альтерація і переважають регенеративні процеси в печінковій паренхімі. Однак вогнищева дистрофія може зберігатись довго, навіть після клінічного видужання. Гострий гепатит може перейти в хронічний і цироз печінки.

Інкубаційний період вірусних гепатитів коливається від 3-6 тижнів до 3-6 місяців. Умовно вважають, що гепатити з фекально-оральним механізмом передачі мають інкубацію менше 45 діб, а з парентеральною передачею – більше 45 діб.

Вірусні гепатити мають різноманітні варіанти клінічного перебігу. Це добре видно із сучасної класифікації їх проявів і наслідків, яка наближена нами до практичних потреб:

  1. Етіологічні види: А, В, С, D , Е, F (?), G.
  2. Форми: інапарантна, субклінічна, безжовтянична, жовтянична (цитолітична, холестатична).
  3. Циклічність перебігу: гострий, затяжний (підгострий), хронічний.
  4. Ступінь тяжкості: легкий, середньої тяжкості, тяжкий, дуже тяжкий.
  5. Ускладнення: гостра печінкова енцефалопатія (прекома, кома), загострення і рецидиви (клінічні, ферментативні, морфологічні), функціональні та запальні захворювання жовчних шляхів і міхура, індукція імунокомплексних та автоімунних захворювань.
  6. Наслідки: видужання, залишкові явища (астеновегетативний синдром, постгепатитна гепатомегалія і гіпербілірубінемія), хронічний гепатит, цироз печінки, первинний рак печінки.

Про інапарантну форму вірусного гепатиту говорять у тих випадках, коли виявляють лише специфічні маркери збудника і відповідні імунологічні зрушення. Субклінічна форма характеризується імунологічними, біохімічними та патогістологічними змінами. Однак виявити клінічні ознаки хвороби не вдається. Звідси і назва “субклінічна” форма гепатиту. При безжовтяничній формі, крім імунологічних, біохімічних, патогістологічних зсувів, з’являються різні клінічні симптоми захворювання за винятком жовтяниці. Жовтянична форма гепатиту, як випливає з назви, супроводжується жовтяницею, що є кардинальною ознакою гепатиту. В основі її, як відомо, є гіпербілірубінемія.

Слід зазначити, що найчастіше виникає інапарантна форма гепатиту, дещо рідше – субклінічна, ще рідше – безжовтянична і найрідше – жовтянична. А як ми виявляємо ці форми? Найчастіше – жовтяничну та найрідше – субклінічну, а інапарантна форма практично не виявляється. Разом з тим добре відомо, що госпіталізація та ізоляція інфекційного хворого належать до ефективних протиепідемічних заходів. Зрозуміло, що в разі вірусних гепатитів таким способом досягти зниження захворюваності проблематично.

Умовно прийнято вважати, що гострий перебіг вірусного гепатиту триває до 3-х місяців, затяжний – від 3-х місяців до 6-ти і хронічний – понад 6 місяців.

Розглянемо клінічну картину жовтяничної форми вірусного гепатиту з гострим перебігом середньої тяжкості, що вважається типовою. В її перебігу виділяють три періоди:

  1. переджовтяничний, або початковий,
  2. жовтяничний, або розпалу хвороби,
  3. період реконвалесценції.

Частіше захворювання розпочинається поступово або підгостро. Початковий період триває в середньому 7-10 діб. У клінічній картині розрізняють наступні синдроми: астеновегетативний (скарги на загальну слабкість, нездужання, помірний біль голови, порушення сну, втому, дратівливість), диспепсичний ( характеризується анорексією, нудотою, блюванням, болем у животі, розладами кишок), катаральний (перебігає з нежитем, відчуттям дряпання, в горлі, гіперемією кон’юнктив і слизової м’якого піднебіння, сухим кашлем, підвищенням температури тіла), артралгічний (для нього властиві болі в суглобах без місцевих запальних змін).

У більшості хворих у клінічній картині початкового періоду можна встановити поєднання 2-х і більше синдромів. Тоді кажуть про змішаний варіант переджовтяничного періоду. У 3-5 % випадків початковий період не має клінічних виявів. Складається враження, що захворювання розпочалось із жовтяниці. Але прискіпливе опитування хворого дає змогу знайти мікросимптоматику, що передувала появі жовтяниці. Сеча, як правило, червоного (цегляного) кольору, обумовленого високим вмістом уробіліну.

Важливою діагностичною ознакою початкового періоду є гіперферментемія. Дуже чутливий аланінамінотрансферазний тест. Під кінець переджовтяничного періоду зменшується діурез, сеча набирає темно-коричневого кольору, кал стає світло-жовтим.

Поява жовтявого кольору склер вказує на перехід хвороби в жовтяничний період, який умовно розділяють на три стадії:

  1. наростання жовтяниці;
  2. максимального її розвитку;
  3. спаду жовтяниці.

Жовтяниця наростає поступово. Спочатку жовтіють склери, слизова твердого піднебіння та під’язикова ділянка, потім – шкіра обличчя і тулуба. З появою жовтяниці ряд симптомів переджовтяничного періоду слабне й у більшості хворих щезає. Анорексія, нудота, блювання в розпал жовтяничного періоду спостерігаються рідко, проте часто зберігається відчуття тягару в правому підребер’ї. Чітко виявляється ураження центральної нервової системи, про що свідчать апатія, пригнічення, дратівливість, плаксивість, біль голови, порушення сну, часом ейфорія, зниження критики.

На шкірі нерідко можна побачити сліди розчухів від сверблячки. Тяжкий перебіг хвороби іноді супроводжується геморагічним діатезом.

У більшості хворих можна виявити гіпотонію і брадикардію, ослаблені тони серця. Майже у всіх наліт на язику, здутий живіт, збільшена печінка. Її край заокруглений, поверхня гладка, середньої щільності, чутлива при пальпації. У кожного четвертого хворого помірно збільшена селезінка. Кал знебарвлений, сеча темно-коричневого кольору.

Аналіз крові засвідчує наявність лейкопенії, лімфоцитозу, еозинофілії, тромбоцитопенії, сповільнення ШОЕ. Біохімічне дослідження дає змогу виявити збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, переважно за рахунок зв’язаної фракції. Кількість білірубіну в сечі зростає паралельно підвищенню рівня білірубінемії. Навпаки, вміст уробіліну в сечі, що був різко підвищений на початку жовтяниці, падає і навіть зникає на висоті жовтяниці, а потім знову збільшується в міру її зменшення. Ці дані про зміни білірубінового обміну мають дуже важливе значення для діагностики жовтяничної форми вірусного гепатиту та оцінки його перебігу.

У хворих на вірусні гепатити різко підвищується активність сироваткових ферментів, особливо індикаторних, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, що беруть участь у процесах переамінування і, отже, цінні в лабораторній діагностиці вірусного гепатиту. Особливої уваги заслуговують такі органоспецифічні ферменти, як сорбітдегідрогеназа, орнітинкарбомоїлтрансфераза, фруктозо-1-фосфат-альдолаза, 4-а і 5-а фракції ізоферментів лактатдегідрогенази. Вони містяться переважно в тканині печінки, і тому підвищення їх активності вказує на пошкодження, саме цього органа. На жаль, у. практичній гепатології органоспецифічні ферменти печінки визначаються ще рідко. З інших ензимів можна назвати лізосомальні ферменти ДНК-азу, РНК-азу, кислу фосфатазу, активність яких у сироватці крові збільшується із зростанням некротичних процесів у печінці.

Вміст загального білка у крові знижується тільки в розпал тяжкої форми хвороби. Оскільки 80 % альбуміну утворюється в гепатоцитах, вміст цього дрібнодисперсного білка при гепатиті знижується. Концентрація глобулінів, навпаки, значно зростає, переважно за рахунок гаммаглобулінової фракції. Відповідно падає альбуміно-глобуліновий коефіцієнт. Наявність диспротеїнемії можна встановити за допомогою так званих осадових (флокуляційних) проб – тимолової та сулемової. При вірусних гепатитах показник тимолової проби зростає, а сулемової – знижується.

На висоті жовтяниці реакція калу на стеркобілін від’ємна, а сечі на білірубін – позитивна або різко позитивна.

Середня тривалість жовтяничного періоду становить 2-4 тижні, з коливаннями від декількох днів до кількох місяців.

Період реконвалесценції характеризується повільним покращанням стану хворих і затуханням клінічних симптомів: з’являється апетит, щезає жовтяниця, світліє сеча, темніє кал, нормалізуються розміри печінки та селезінки. Нерідко першою ознакою реконвалесценції може бути поліурія, коли діурез збільшується у 2-4 рази. Цей уремічний криз вказує на злам хвороби в бік одужання. Але у багатьох реконвалесцентів зберігається астенічний синдром, відчуття тяжкості в правому підребер’ї та епігастральній ділянці, особливо після їди.

Загальна тривалість реконвалесценції коливається від 1-2 місяців до року і більше. За такий тривалий час настає повне видужання або, навпаки, формуються несприятливі наслідки гострого вірусного гепатиту. Образно кажучи, пацієнт “балансує на канаті”, і завдання лікаря в цей відповідальний час не дати хворому “впасти”. Динаміка зворотного розвитку функціональних зрушень печінки така: найшвидше минає гіпербілірубінемія, потім – гіперферментемія, найдовше зберігається диспротеїнемія.

У розпал хвороби перед клініцистом стоїть питання про тяжкість вірусного гепатиту. Для її оцінки можна виділити 6 основних критеріїв:

  1. ступінь інтоксикації;
  2. інтенсивність жовтяниці;
  3. розміри печінки (легкий перебіг – збільшення на 1-2 см по правій сереньоключичній лінії, середньої тяжкості – збільшення на 3-5 см і тяжкий перебіг — ще більші розміри або, навпаки, зменшення їх);
  4. рівень білірубінемії (відповідно до 85 мкмоль/л, 86-170 мкмоль/л і понад 170 мкмоль/л);
  5. ускладнення;
  6. показник транспортної функції альбуміну.

Останній запропоновано Андрейчин М.А. та співавторами. Як відомо, сироватковий альбумін зв’язує різні метаболіти, зокрема токсичні речовини, і переносить їх до місць детоксикації та виділення. Результати наших досліджень показали, що ступінь зв’язування альбуміном барвника конто червоного залежить від тяжкості перебігу вірусного гепатиту. Новий критерій захищено авторським свідоцтвом на винахід.

Вірусні гепатити різної етіології (А, В, С, D , E , G ) мають певні клінічні особливості. Для гепатиту А характерне таке:

  • короткий інкубаційний період (З-б тижнів),
  • гострий початок,
  • короткочасний початковий період (5-7 діб),
  • частий катаральний синдром у початковому періоді,
  • швидке наростання жовтяниці (за декілька діб),
  • покращання самопочуття з появою жовтяниці,
  • переважання легких форм хвороби, тяжкі форми трапляються рідко,
  • жовтяничний період триває не більше 1-2 тижнів.

Гепатит В має такі клінічні особливості:

  • тривалий інкубаційний період (понад 45 діб, максимально — 6 місяців),
  • поступовий початок захворювання,
  • частий артралгічний синдром у початковому періоді (20-30 %),
  • свербіння шкіри і кропивниця в початковий період,
  • початковий період часто триває більше 2 тижнів, у багатьох хворих він відсутній або маскується під клінічні прояви фонового захворювання,
  • повільне наростання жовтяниці, іноді 2 тижні й довше (це може погіршити взаємини між хворим і лікарем; деякі хворі заявляють, що їх неправильно лікують),
  • немає покращання самопочуття з появою жовтяниці, перебіг жовтяничного періоду довший і тяжчий, ніж при гепа титі А,
  • часті загострення, рецидиви й ускладнення (причиною може бути приєднання гепатиту D ),
  • наявність вираженого астенічного синдрому в усі клінічні періоди хвороби, тривала постгепатитна астенія, іноді до року й довше,
  • можливий перехід у хронічний гепатит (у 5-15 % випадків) і далі в цироз печінки (у 15-30 % хворих на хронічний гепатит),
  • гепатит В часто перебігає на тлі супутніх захворювань, це інфекція-мікст; особливо несприятливе поєднання гепатиту В з цукровим діабетом, виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки, злоякісними пухлинами, хворобами крові, нирок, хронічними захворюваннями гепатобіліарної системи.

Гепатит С перебігає в легкій або середньотяжкій формі і зрідка тяжко. Не зважаючи на відносно малосимптомний і сприятливий перебіг гострого періоду, цей гепатит має схильність до затяжної реконвалесценції з тривалою гіперферментемією, до виникнення рецидивів, загострень і часто переходить у хронічну форму (у 50-85 % хворих), наслідком чого можуть бути цироз печінки (у 10-20 % хворих на хронічний гепатит) та гепатоцелюлярна карцинома (у 3-8 % хворих на цироз). За тиху, але лукаву (підступну) вдачу гепатит С називають “пестливим вбивцею”.

Хронічним формам гепатитів В і С властиві численні позапечінкові прояви. До основних з них належать гломерулонефрити, нейропатії, артрити, кріоглобулінемія, тиреоїдит. Зрозуміло, що деякі з цих патологічних станів мають поліетіологічну природу.

Доведено зв’язок HCV-інфекції та мембранопроліферативним гломерулонефритом, хронічним гломерулонефритом, нейропатіями, артритами з симетричним ураженням суглобів, кріоглобулінемією, тиреоїдит. Імовірним вважається зв’язок з синдромом Шегрена, червоним плоским лишаєм, виразкою рогівки, ідіопатичним фіброзом легень, пізньою шкірною порфірією, дерматоміозитом, хворобою Бехчета, цукровим діабетом І типу, васкулітами, увеїтом, апластичною анемією.

     Гепатит D має дві форми: коінфекція і суперінфекція. При коінфекції, що характеризується одночасним зараженням вірусами гепатитів В і D, спостерігається тяжкий перебіг хвороби, летальність коливається в межах 1-10 %, тобто настає частіше, ніж при моноінфекції. Суперінфекція розвивається на тлі вже наявного хронічного гепатиту В і веде до печінкової коми або до хронічного гепатиту з високою активністю і трансформацією в цироз печінки. Летальність досягає 5-20 %.

Клінічна картина гепатиту Е нагадує гепатит А, але: в початковому періоді гарячкова реакція відсутня або виражена слабо; з появою жовтяниці синдром інтоксикації не зменшується; летальність досягає 1-5 %, а серед вагітних – до 20-25 %, у зв’язку з розвитком гострої печінково-ниркової недостатності з гемоглобінурією і ДВЗ-синдромом.

Не зважаючи на тяжчий перебіг, гепатит Е, подібно до гепатиту А, у хронічну форму не переходить. Складається враження, що такий несприятливий вислід радше властивий гепатитам з парентеральним шляхом зараження.

    Гепатит G , як і інші гепатити, може перебігати в латентній або маніфестній формі. У третини хворих на хронічний гепатит G виявлено зростання активності лужної фосфатази і гаммаглутамілтранспептидази в сироватці крові більше ніж удвічі, а також запальні зміни у жовчовивідних шляхах, які зумовили розвиток холестазу.

Дуже тяжкий перебіг гострого гепатиту G характери­ зується високою смертністю (більше 80 %) при повільному наростанні клінічної картини. Це нагадує злоякісну форму гепатиту С, але відрізняється від гепатиту В, якому властивий дуже швидкий перехід до коми. Проте найчастіше гостра інфекція перебігає без клінічних проявів, із помірним підвищенням активності АлАТ.

Безжовтянична форма вірусного гепатиту будь-якої етіології трапляється частіше, ніж жовтянична, але діагностується рідко. Разом з тим у розпорядженні лікаря достатньо діагностичних критеріїв, щоб її запідозрити:

  • конкретні епідеміологічні дані (спілкування з хворим або парентеральні маніпуляції, які в часі вкладаються у максимальний інкубаційний період),
  • типовий початковий період,
  • наявність гепато-лієнального синдрому,
  • цегляний колір сечі (багато уробіліну!),
  • висока активність сироваткової аланінамінотрансферази,
  • позитивні дані специфічних досліджень (виявлення маркерів збудників).

Відмінні ознаки має холестатична форма вірусного гепатиту. Основні з них такі:

  1. виражене свербіння шкіри,
  2. інтоксикація слабка або навіть відсутня,
  3. зелений або сіро-зелений відтінок жовтяниці,
  4. печінка нормальних розмірів або незначно збільшена,
  5. підвищення в крові активності екскреторних ферментів (лужної фосфатази, гаммаглютамілтранспептидази), вмісту Р-ліпопротеїдів, холестерину і солей жовчних кислот,
  6. немає уробіліну в сечі і стеркобіліну в калі,
  7. слабке підвищення або нормальна активність печінковоклітинних ферментів,
  8. тривалий перебіг – 3-5 місяців і більше.

Отже, холестатична форма вірусного гепатиту нагадує клінічні прояви механічної жовтяниці.

Наслідки вірусних гепатитів

Повне клінічне видужання настає майже у всіх хворих на гепатит А та Е. Інші гепатити (В, С, D, G) схильні до хронізації, найбільше гепатит С і D. Частота хронізації коливається від 5-10 % (гепатит В) до 85 % (гепатит С) і навіть до 90 % (гепатит D ).

Доброякісним перебігом характеризуються такі наслідки вірусних гепатитів, як астеновегетативний синдром, постгепатитна гепатомегалія і гіпербілірубінемія. Вони мають функціональний характер і не супроводжуються морфологічними змінами в біоптатах печінки, активність органоспецифічних ферментів печінки залишається в нормі. Клінічні спостереження показують, що астеновегетативний синдром минає у реконвалесцентів до року, а в разі комплексного оздоровлення – за 1-3 місяці. Постгепатитна гепатомегалія і гіпербілірубінемія зберігаються значно довше, але й вони не переходять у хронічний гепатит. З подібними наслідками вірусного гепатиту мені доводилось спостерігати декількох пацієнтів протягом 10 років і більше. При періодичному обстеженні їх жодного разу не було виявлено синдрому цитолізу чи специфічних маркерів вірусу. Один з пацієнтів настирливо добивався нормалізації розмірів печінки за допомогою курортних, фізіотерапевтичних і медикаментозних засобів, але так і не досяг мети. Подібні наслідки слід розцінювати як клінічне видужання з дефектом.

Хронічний вірусний гепатит, тобто дифузне запалення печінки, що триває понад півроку, формується переважно у хворих на безжовтяничну та субклінічну форму гепатитів В, С, D і G із затяжним перебігом або на жовтяничну форму з легким, значно рідше – з тяжким перебігом. Виникнення хронічного гепатиту пов’язують із неповноцінною імунною відповіддю організму та відсутністю етіотропного лікування.

Чинниками, що обтяжують перебіг гострого гепатиту В, є супровідні захворювання, наркоманія, алкоголізм, незбалансоване харчування, гепатотоксичні медикаменти, психічні і фізичні стреси, екологічні фактори, зараження у віці до 3-х років, похилий і старечий вік, генетична схильність.

У 1994 р. на Всесвітньому конгресі гастроентерологів у Лос-Анджелесі було прийнято класифікацію хронічних гепатитів (табл. 2). Нова класифікація групує вірусні гепатити за етіологією, фазою, ступенем активності, стадією і порушенням функції печінки.

Таблиця 2

Класифікація хронічних вірусних гепатитів (1994 p., м. Лос-Анджелес)

Етіологія Фаза Ступінь активності Стадія Порушення функції печінки
ГB

ГD

ГC

Мікст-гепатит

Неверифікований

Верифікований:

  • реплікація,
  • інтеграція.

Неверифікований:

  • загострення,
  • ремісія.
Мінімальний

Слабо виражений

Помірний

Виражений

Без фіброзу

Слабо виражений фіброз

Помірний фіброз

Тяжкий фіброз

Цироз

Без порушення

Незначне

Помірне

Значне

Під фазою реплікації розуміють активну продукцію вірусу в гепатоцитах, а під фазою інтеграції – вклинення вірусу в геном гепатоцита без активної репродукції. Ступінь активності та фазу гепатиту визначають за гістологічною картиною біоптату печінки.

Треба зазначити, що клінічні прояви хронічного гепатиту дуже залежать від реплікативної активності збудника. При гепатиті В на ступінь реплікації вказує виявлення HBeAg чи ДНК збудника методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Менш інформативне визначення рівня HBsAg (більше 100 нг/мл) і анти-НВс IgM. Виявлення HBsAg , анти-НВс IgG і анти-НВе у разі відсутності маркерів реплікації HBeAg і ДНК HBV свідчить про інтегративну фазу гепатиту В. Хронічний реплікативний гепатит В частіше перебігає без жовтяниці, рідше – з нею і свербінням шкіри (холестатична форма). Для хронічного інтегративного гепатиту властивий безсимптомний перебіг.

Ступінь некрозапального процесу в печінці оцінюють за рівнем АлАТ: при мінімальній і слабовираженій активності рівень цього ферменту менше 3-х норм, при помірній – від 3-х до 10 норм і вираженій активності – більше 10 норм.

Щоб оцінити ступінь порушення функції печінки, використовують клінічні, гематологічні та біохімічні критерії. Хронічний вірусний гепатит без порушення функції печінки не має жодних клінічних проявів, протромбіновий індекс і альбуміно-гаммаглобуліновий коефіцієнт перебувають у межах норми, тобто вище 80 % і 3,0 відповідно. Для хронічного вірусного гепатиту з незначним порушенням функції печінки властиві періодична незначна тяжкість у правому підребер’ї та астенія, зниження протромбінового індексу до 60 % і альбуміно-гаммаглобулінового коефіцієнта до 2,5. Хронічний вірусний гепатит з помірним порушенням функції печінки характеризується наявністю астеновегетативного синдрому, постійної тяжкості в правому підребер’ї, початковими проявами геморагічного синдрому (кровоточивість ясен, носові кровотечі, синці), зниженням протромбінового індексу до 50 % і альбуміно-гамаглобулінового коефіцієнта до 2, а також клінічними загостреннями з підвищенням активності АлАТ двічі на рік і частіше. Хронічний вірусний гепатит із значним порушенням функції печінки характеризується вираженими астеновегетативним і геморагічним синдромами, можуть з’являтись клінічні ознаки портальної гіпертензії і печінкової енцефалопатії, протромбіновий індекс нижче 50 %, альбуміно-гаммаглобуліновий коефіцієнт нижче 2. Крім того, розрізняють три варіанти хронічного вірусного гепатиту: з переважанням цитолітичного, холестатичного або автоімунного синдромів. Все це має принципове значення для вибору лікувальної тактики.

Найбільш характерною клінічною ознакою розвитку гепатокарциноми є прогресивне збільшення печінки, яка може зайняти половину живота і більше. Вона дуже щільна і болюча при пальпації, поверхня гладка або горбкувата. Хворі скаржаться на постійний тупий біль і відчуття стороннього тіла (“цеглини”) у правій половині живота, диспепсичні явища, схуднення, гарячкові стани. Привертає увагу блідо-сірий колір шкіри. Незабаром приєднуються лейкоцитоз, асцит і геморагічний синдром. Діагноз підтверджують виявленням альфа-фетопротеїну в крові та даними ультрасонографії, комп’ютерної томографії, ядерно-магнітного резонансу печінки.

Діагностика вірусних гепатитів

Діагностика вірусних гепатитів ґрунтується на епідеміологічних, клінічних і лабораторних даних. Аналіз крові вказує на нормальну або знижену кількість лейкоцитів, лімфоцитоз, зменшення ШОЕ. Як вже зазначалось, при біохімічному дослідженні виявляють порушення обміну білірубіну та білків. У практичних умовах особливу цінність становить визначення активності аланін- і аспартатамінотрансфераз. Оскільки активність аланінамінотрансферази підвищується більше, співвідношення АсАТ/АлАТ, як правило, менше 1. Це так зване збільшення активності сироваткових амінотрансфераз за “печінковим типом”.

Цінну, але неспецифічну інформацію дають досліджен­ня імунних і автоімунних реакцій організму: визначення Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, неспецифічних імуноглобулінів, інтерлейкіну-2, інтерферонів, циркулюючих імунних комплексів, печінкових автоантитіл.

Важливим методом діагностики, особливо хронічного гепатиту, є морфологічне дослідження біоптатів печінки. Вони не тільки доповнюють дані біохімічних, імунологічних і апаратних (УЗД, комп’ютерна томографія) досліджень, але й нерідко вказують на патологічні процеси та їх характер, чого інші методи не виявляють. Морфологічний метод вкрай необхідний для визначення показань до інтерферонотерапії та оцінки її ефективності. Біопсія печінки показана практично всім хворим на гепатит С, тому що інші методи дослідження при цьому виді гепатиту дуже часто малоінформативні.

Остаточним доказом етіології гепатиту служить виявлення маркерів вірусу в сироватці крові або в біоптаті печінки хворого. За допомогою імуноферментного методу (ІФА), що відзначається високою чутливістю і специфічністю, можна виявити антигени збудників та антитіла до них, зокрема HBsAg, HBeAg, HBcAg, антитіла до вірусів гепатитів А, В, С, D, Е, F і G. Цінну інформацію дає визначення класу імуноглобулінів, до якого належать виявлені антитіла. Якщо вони з класу IgM , то це вказує на гострий гепатит або загострення хронічного. Специфічним індикатором періоду реконвалесценції та хронічної форми гепатиту служать противірусні антитіла класу IgG , але вони також можуть виявлятися у здорових осіб, які в минулому перенесли гострий ВГ або були щеплені (так звані анамнестичні антитіла).

Для індикації маркерів вірусів у сироватці крові людей різні фірми випускають комерційні тест-системи. У таблицях 3, 4 і 5 наведені дані про наявність вірусних маркерів гепатитів А, В і С у сироватці крові хворих і щеплених осіб. Ознайомлення з цією інформацією полегшить практикуючому лікареві діагностику гострих і хронічних форм хвороби.

Таблиця 3

Виявлення маркерів HAV у сироватці крові

HAV-інфекція анти- HAV анти- HAV IgM
Гепатит А + +
Щеплені від гепатиту А +
Гепатит А в анамнезі +

Таблиця 4

Виявлення маркерів HBV у сироватці крові

HBV-інфекція HBsAg анти-HBs анти-НВс анти-НВс IgM HBeAg анти-НВе ДНК (ПЛР)
Гострий гепатит В, жовтяничний період + + + + +
Гострий гепатит В, пізня реконвалесценція + + + +
Хронічний гепатит В, загострення + + + + +
Хронічний гепатит В, ремісія + + + +
Носійство вірусу гепатиту В (інтеграція) +/- + + +
Особи з гострим гепатитом В в анамнезі +
Вакциновані +

Таблиця 5

Виявлення маркерів HCV у сироватці крові

HCV-інфекція анти-HCV анти-HCV IgM анти-HCV-ns5 HCV-РНК
Гострий гепатит С + + + +
Хронічний гепатит С, загострення + + + +
Хронічний гепатит С, ремісія + + +

Метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) суттєво доповнивіснуючі мнтоди діагностикт гепатитів. Він дає змогу засвідчити наявність вірусної реплікації при виявленні ДНК і РНК збудників гепатитів. Метод ПЛР надзвичайно чутливий. Як показали дослідження, у 15 % хворих на гепатит В і 22 % хворих на гепатит С, у яких імуноферментним методом не було знайдено серологічних маркерів ВГ, за допомогою ПЛР вдалось виявити нуклеїнові послідовності HBV і HCV.

Профілактика та заходи в осередку при вірусних гепатитах

Важливого значення надають ранньому виявленню та ізоляції хворих. Необхідно максимально враховувати початкові симптоми хвороби, наявність безжовтяничних, субклінічних та інапарантних форм, звертати особливу увагу на хворих із хронічним захворюванням печінки, обстежити їх на маркери вірусів гепатитів. Усіх хворих на ВГ реєструють у територіальній санепідемстанції, на адресу якої надсилають термінове повідомлення.

За особами, які були в контакті з хворими на гепатит А та Е, протягом 35 днів з дня роз’єднання ведуть систематичний медичний нагляд: щотижня опитування, термометрія, клінічний огляд з визначенням розмірів печінки і селезінки, оцінка кольору склер, шкіри і сечі, визначення активності АлАТ, реакції сечі на білірубін.

За контактними щодо гепатитів В, С, D, G спостерігають протягом 6 місяців. Особливу увагу приділяють клініко-епідеміологічному і лабораторному обстеженню донорів крові, зокрема виявленню у них маркерів вірусних гепатитів. На жаль, висока вартість спеціальних досліджень спонукає в практичних умовах визначати тільки HBsAg і анти-HCV . До донорства не допускають:

  • осіб, які в минулому перенесли вірусний гепатит, незалежно від давності хвороби,
  • мають HBsAg і (або) анти-HCV у сироватці крові,
  • захворювання печінки, в тому числі неясної етіології,
  • контакт у сім’ї або в квартирі з хворим на ВГ протягом останніх 6 місяців,
  • реципієнтів донорської крові, її препаратів та органів.

В епідемічному осередку гепатиту А дітям і вагітним вводять донорський імуноглобулін у перші 7-10 днів контакту або дають мефенамінову кислоту, яка є індуктором ендогенного інтерфероноутворення. За кордоном одержано імуноглобулін направленої дії проти гепатиту В, який доцільно застосовувати в групах високого ризику зараження, але в Україні цього препарату немає. Передсезонну профілактику (переважно навесні) гепатиту А у дітей проводять в епідеміологічно неблагополучних населених пунктах з рівнем захворюваності понад 12 на 1000 осіб.

В епідеміологічних осередках гепатитів А та Е проводять поточну і заключну дезінфекцію. Враховуючи фекально-оральний механізм зараження, домагаються поліпшення благоустрою населених пунктів, посилюють контроль за громадським харчуванням і водопостачанням, боротьбу з мухами, пропаганду особистої гігієни.

Для запобігання парентеральному зараженню вірусами гепатитів необхідно ширше користуватись медичними і лабораторними інструментами одноразового застосування, суворо дотримуватись правил повноцінної достерилізаційної обробки та стерилізації медичного колючого й ріжучого інструментарію, інфікованістю медичного персоналу, вагітних, здійснювати контроль за донорською кров’ю та її препаратами. Заслуговує більшої уваги пропаганда безпечного сексу, морально-етичних норм життя, уникання позашлюбних статевих контактів. Одним із методів профілактики є вакцинація. У першу чергу вакцинації підлягають особи, що належать до груп високого ризику зараження гепатитом В. Схема імунізації дорослих передбачає три щеплення і ревакцинацію через 7 років.

Література

  1. Андрейчин М.А. Досягнення і перспективи фармакотерапії вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби. – 1996. – № 3. – С. 5-11.
  2. Андрейчин М.А. Вірусні гепатити: Лекція. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2001. – 52 с.
  3. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Проблема гепатиту G // Інфекційні хвороби. – 1998. – № 3. – С. 5-10.
  4. Барштейн Ю.А., Кононенко В.В., Федорченко С.В. Ураження печінки з порушенням її бар’єрної дезінтоксикаційної функції як головний компонент патогенезу та клініки вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби. – 2000. – № 1. – С. 56-60.
  5. Беседін В.М., Герасун Б.А., Шевченко Л.Ю. Жовтяниці у вагітних. – Львів: ЛДМУ, 1999. – 240 с
  6. Возіанова Ж.І. Вірусні і паразитарні хвороби. – Київ: Здоров’я, 2001. – Т. 1. – 856 с.
  7. Діагностика, терапія і профілактика інфекційних хвороб в умовах поліклініки / За ред. М.А. Андрейчина. – Львів: вид-во “Медична газета України”, 1996. – 365 с.
  8. Інфекційні хвороби. – 2000. – № 2. – 84 с.
  9. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. – С.-Пб.: ИКФ “Фолиант”, 1999. – 104 с.
  10. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. – С.-Пб.: Теза, 1997. – 306 с.
  11. http://likar.org.ua/content/view/6368/316/lang,uk/.
Comments are closed.